迈向国际化的新标杆
——记海正1500万支注射剂生产线
夏良坤

走进海正药业（杭州）公司厂区，一幢幢米色墙镶嵌蓝玻璃的车间显得很是淡雅，这里安静得好像有点不是真的，因为除了到处的银杏、香樟等树枝上的鸟鸣外，谁会想到这绿茵丛中竟然是国内最大的制剂生产基地。海正药业经过几年的企业转型升级，一座座厂房在这里悄然矗立起来，年产1500万支注射剂的生产线正迈向国际化方向发展。

    建设项目背景及意义

    说起注射剂项目，注射剂生产线事业部经理江鑫敏很有发言权，他说以前国内企业注射剂不能大规模走出国门的原因主要有五个方面。一是研发能力不够，尤其是专利跟踪研究和快速仿制能力相对薄弱；二是注册能力薄弱，好多方面往往达不到FDA、欧盟药政部门的要求而束之高阁；三是GMP水平（厂房设计和设备选型），特别是在无菌控制上达不到FDA和欧盟GMP对注射剂生产的要求；四是对产品的选择，与国外市场需求有偏离；五是市场开拓能力不足，既不熟悉国外药品市场的销售模式，又缺少专业市场开拓人才。

    鉴于此，海正要把注射剂生产项目成为国际化是近期的发展目标，实现注射剂在国际主流市场的常态化销售。这就需要建设符合FDA等国际标准的大规模无菌注射剂生产线；通过FDA、COS等国际注册和生产质量体系认证；突破注射剂靶向给药新剂型的技术瓶颈；构建国际主流市场营销渠道和网络。然后，这一切经过海正人短短几年的努力奋斗做到了。

    海正1500万支注射剂出口产品定位依据选择了四个依据：即选择短缺药 —— FDA公布的抗肿瘤短缺药有多个是海正优势品种；选择新剂型 —— 靶向给药系统（热敏脂质体剂型等）；选择国际原料药优势品种进行“捆帮” —— 海正抗肿瘤蒽环类注射剂占国内市场60%以上，蒽环类原料药占国际市场80%以上，阿霉素、表阿霉素产量占全球70%；此外还选择新型保肝药 —— 腺苷蛋氨酸：国内仅海正唯一获得该仿制药批文。最终选产品方案是1000万支抗肿瘤药物和500万支腺苷蛋氨酸。

项目的投入与其先进性

   （一) 采用国际先进的装备

    本项目采用国际先进的隔离器生产装置，过滤器完整性检测装置、自动进出料系统、外包装联动线200瓶/min，全程实现人药分离，以解决药品对员工的污染，保障员工身体健康，同事确保了药品质量。实现了无人工干预、药品完全独立的生产环境，从而确保产品质量达到真正意义上的无菌；设备选型考虑了风险管理的理念，尽量采用了自动化控制如：冻干机自动装卸料系统、灌装机在线称重系统、CIP/SIP、在线粒子监控、在线电导率检测等 ；实验室设备采用了配有Empower服务器的Waters 高效液相色谱、Sotax全自动溶出仪、配有实时温度和湿度记录仪的Binder稳定性试验箱（有远程报警）、无菌检验用隔离器等等。

  （二）工艺技术先进

    注射用水系统装有在线电导率、在线TOC监控、超标时系统自动排水及自动重新制水等先进自控装置；配液系统带有在线称重、在线pH计、在线电导率仪等，抗肿瘤药配液系统采取隔离器（ISORATOR）技术，实现人药分离；Bosch灌装线：全部采用O-RABS和隔离器（ISOLATOR）技术；从隧道出瓶后至灌装、冻干机自动进出料，全部在A级层流保护下进行，压盖在C级背景下的A级送风环境；人员通过手套箱操作，有效避免了人员干扰的污染；层流内装有PMS自动在线粒子监控仪和在线浮游菌采样仪，实时监控层流内的洁净状态，有报警装置；Bosch 在线装量控制系统；在线清洗/在线灭菌（CIP/SIP）；数据采集与监视控制系统（SCADA  System）；GEA冻干机：过滤器在线完整性测试；自动进出料系统（ALUS）；数据采集与监视控制系统（SCADA  System）；在线清洗/在线灭菌（CIP/SIP）；在线电导率监测等等。

  （三）高质量管理技术体系

   本项目的生产线按照中国新版GMP、FDAcGMP、EUGMP 的标准设置，结合ICH指南和ISO 9001进行综合考虑，同时融入国际最先进的EHS（环境、安全、健康）标准进行GMP工艺设计和验证。重点加强出口制剂的GMP认证和工艺验证。按照国际工艺优化与工艺验证标准进行工艺放大、工艺再优化确定。

   （四) 建立一批符合国际标准、清洁生产的EHS体系

    硬件建设的高标准配置，关键装备全部进口，工程建设全过程始终遵循国际先进的管理理念，尤其贯穿着EHS（环保、健康与安全）一体化理念，对环境影响的评估、监测和设计采用了严格举措，在建设生产基地的同时，为构筑市场、质量与成本的竞争优势，以科研技术拉动产业化生产。

一些外来参观者，无论是同行还是领导，对这里清洁干净的环境与一流的硬件设施无不叹为观止。最近海正被中国医保商会授予药品出口示范基地，也是全国唯一的一家制药企业，这是名至如归的事情，我们可以放声为海正欢呼。(夏良坤)